Der dritte Band der Acta Cusana setzt mit der Rückkehr des Nikolaus von Kues nach Italien ein. Damit verschiebt sich die Perspektive der Lebensbilder, wie sie die Acta Cusana projizieren: Aus dem residierenden Diözesanbischof wird nun ein Kurienkardinal, der die Amtsgeschäfte seiner Diözese weitgehend aus der Ferne steuert. Neue Themen drängen sich in den Vordergrund, allen voran die Vorbereitungen und der schleppende Beginn des Fürstentages von Mantua 1459, der ein großes europäisches Kreuzzugsunternehmen gegen die Türken organisieren sollte. Während Papst Pius II. trotz aller Bedenken und Widerstände nach Mantua zog, blieb Cusanus zunächst in Rom und vertrat den Papst dort als Legatus urbis, als Stellvertreter in weltlichen Angelegenheiten. Er vermittelte bei Konflikten in Rom und im Kirchenstaat; gleichzeitig entstanden nun wieder wichtige philosophische Werke. Die Reise nach Mantua führte ihn dann im Oktober 1459 noch einmal auf die Bühne der europäischen Politik. Die persönliche Konfrontation mit Herzog Sigismund von Österreich führte dort allerdings zum Eklat, der wenig später, im April 1460, in offener Feindschaft eskalierte. Sie wird bald in Lieferung III, 2 der Acta Cusana dokumentiert sein.