Eigentlich will Hercule Poirot in Istanbul ein wenig Sightseeing machen. Doch dann muss er wegen einer dringenden Angelegenheit zurück nach Hause, und schon fährt er im Orient-Express gen London. Alles sieht nach einer ereignislosen Reise aus, als mitten in der Nacht ein reicher Amerikaner ermordet wird. Poirot befragt die Passagiere des Zuges und stößt dabei auf eine Vielzahl von Informationen, Motiven und Geheimnissen. Als der Zug mitten im Nirgendwo zum Stehen kommt, spitzt sich die Lage zu.