Dieses Buch gilt als das heimliche Hauptwerk, die summa summarum von Castellios Denken und Schaffen. Anlass für das Buch, das Castellio 1563, in seinem letzten Lebensjahr, schrieb, waren die unsäglichen Wirren und Zerwürfnisse der Reformation, unter denen er auch persönlich zu leiden hatte. Der Streit ging im Wesentlichen um das «richtige» Verständnis der Bibel, die sich dem Leser vielerorts als dunkel und nicht selten auch als widersprüchlich präsentiert. Dies schuf Raum für viele einander ausschließende Deutungen, die zu dogmatischen Abgrenzungen und Verfestigungen führten. In seinem Buch zeigt Castellio Wege auf, wie man sich aus den Fesseln solch dogmatischer Zwänge zu befreien lernt und damit die Kunst, um die es ihm wesentlich geht: das zu Bezweifelnde von dem zu Glaubenden und das Wissende von dem zu wissen nicht Notwendigen zu unterscheiden und am Ende zu der einem jeden Menschen innewohnenden Wahrheit zu gelangen.